Incluida en el listado de Medicinas Esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Heparina es el anticoagulante más usado en la prevención y el tratamiento de la trombosis (formación de un coágulo de sangre en el interior de un vaso sanguíneo o en el corazón).
Una de cada cuatro personas en el mundo fallece por causas relacionadas con esta enfermedad.
En el contexto de la crisis sanitaria generada por COVID-19, la OMS ha publicado Guías de Manejo Clínico para pacientes en estado crítico derivados de la infección por coronavirus.
Se ha descrito que en algunos enfermos con COVID-19, especialmente aquellos hospitalizados y en fases avanzadas de la enfermedad, se produce Trombo Embolismo Venoso (TEV), un trastorno que incluye Trombosis Venosa Profunda (TVP) y Embolias Pulmonares (EP).
El TEV se refiere a un coágulo de sangre anormal que se forma en una vena profunda, generalmente en la parte inferior de la pierna, el muslo o la pelvis. Una EP ocurre cuando un coágulo se desprende y viaja a través del torrente sanguíneo hacia los pulmones.
Una de las principales aplicaciones de la heparina es la profilaxis y el tratamiento de la TEV ocasionada por cualquier motivo, de modo que no es sorprendente que el uso de este, siempre joven, fármaco sea imprescindible.
Hagamos un poco de historia.
La coagulación de la sangre fue observada y analizada desde la época de los griegos.
Hipócrates y Aristóteles postularon que el fenómeno se debía a la solidificación por enfriamiento.
Galeno sostenía: “La sangre que se aleja del corazón pierde el calor innato y, al enfriarse, se vuelve espesa y se coagula, como la transformación del agua en hielo.
Varios siglos después, William Hewson (1739 – 1774), rebate la “Teoría del enfriamiento”.
1.- Observa que la sangre no se coagula por el enfriamiento, sino por el calor.
2.- Se la puede mantener sin coagular por agregado de algunas sales como citrato o sulfato de sodio.
3.- La coagulación ocurre sin los glóbulos rojos, es una propiedad del plasma.
Hasta que, en 1905, Paul Morawitz propone su teoría de la coagulación basada en la cascada bioquímica, que es una serie de reacciones bioquímicas, que se van produciendo una como consecuencia de la anterior. Se trata de un proceso de varias etapas que produce la formación de coágulos sanguíneos para detener la hemorragia.
Cuando toda la cascada de coagulación funciona correctamente, la sangre se acumula firme en el lugar de la herida y la hemorragia se detiene.
Su memorable monografía está compuesta por más de 100 páginas y 490 citas bibliográficas.
En el año 1916, se produce el controvertido descubrimiento de la Heparina. Inicialmente fue atribuido al fisiólogo estadounidense William H. Howell (1860 – 1945), pero años después se supo que el descubrimiento fue realizado por uno de sus alumnos, Jay McLean (1890 – 1957).
McLean no estaba buscando aislar un anticoagulante, sino que estaba investigando fosfolípidos con actividad tromboplástica en extractos de distintos tejidos animales. La tromboplastina es una proteína que interviene en el proceso de coagulación.
Dos de esos extractos, uno de corazón y otro de hígado mostraron propiedades anticoagulantes.
Luego de varios ensayos similares obteniendo los mismos resultados, McLean reporto su hallazgo a su profesor, que escéptico le solicitó más demostraciones prácticas.
McLean, además de comunicar sus hallazgos a Howell, también escribió un artículo en 2016, al cual tituló “Efectos tromboplásticos de la cefalina”, en el que mencionaba brevemente las propiedades de la sustancia que había encontrado.
En 1917, McLean debió dejar la universidad y Howell, en 1918, continuó y completó la investigación nombrando a dicha sustancia como “heparina”.
La mejora de Howell en la investigación fue cambiar la forma de extracción, utilizando agua en lugar de éter como solvente de extracción, y una posterior precipitación de la heparina con acetona.
Howell demostró que los fosfolípidos presentes junto a la heparina eran una impureza y estableció dos características importantes de la heparina: que son un conjunto de hidratos de carbono y que contienen azufre.
Otros investigadores continuaron mejorando los métodos de purificación y análisis, hasta que en la década de los 60 pudo conocerse la compleja estructura de esta familia de moléculas.
Hoy sabemos por las características de la heparina, muy soluble en agua e insoluble en éter, que fue Howell quien obtuvo las primeras preparaciones de heparina cruda a partir de sus extracciones acuosas.
Tanto los fosfolípidos, considerados hoy en día impurezas en la extracción de heparina, como la heparina misma son retardadores del tiempo de coagulación.
Con el tiempo se supo que el aumento de la actividad anticoagulante observada inicialmente por McLean se puede explicar por la oxidación de los ácidos grasos poli insaturados en los fosfolípidos, que marcadamente prolongan los tiempos de coagulación (Barrowcliffe et al. 1975), y por lo tanto los primeros extractos que McLean obtuvo utilizando éter como solvente de extracción, en realidad no contenían lo que hoy conocemos como “heparina”.
Parece claro que fue Howell quien la aíslo por primera vez, cambiando el solvente de extracción por agua, aunque es normalmente establecido que un descubrimiento científico debe ser atribuido al individuo cuyas observaciones conducen a un exitoso desarrollo y aplicación, y fueron las observaciones de McLean las que guiaron a Howell en ese camino.
La historia de Jay Mc Lean.
Mc Lean pudo escribir la historia de su vida y su papel en el descubrimiento de la heparina, aunque no pudo completarla debido a su fallecimiento en 1957. La misma se publicó bajo el título “El descubrimiento de la heparina”.
En ella explica que se la llamó “heparina” tomando el nombre en griego del hígado (hepar), por ser el tejido del que se extrajo por primera vez.
McLean nació 1890 en San Francisco en la familia de un médico. Su padre murió cuatro años después.
El terremoto y el incendio de 1906 destruyeron la casa familiar y arruinaron el negocio de su padrastro. Al carecer del apoyo familiar, se dedicó a trabajos provisorios, no profesionales mientras completaba su educación básica.
Después de graduarse de Lowell High School en San Francisco, McLean terminó dos años de trabajo de pregrado en el campus de Berkeley de la Universidad de California.
Tuvo que realizar distintos trabajos por problemas financieros, antes de poder continuar con su educación, hasta que en 1914 logró graduarse en la Universidad de California, habiendo completado únicamente los requisitos de dicha escuela del primer año, debiendo la materia de química orgánica.
Nuevamente en la indigencia financiera, trabajó en los campos petroleros durante más de un año y en el otoño de 1915 ingresó a la escuela de medicina Johns Hopkins, a pesar de la incertidumbre inicial con respecto a sus calificaciones, matriculándose como estudiante de segundo año.
Pero en lugar de seguir el curso prescrito de la facultad de medicina, pasó el año en el laboratorio fisiológico de W. Howell, con la esperanza de basar sus logros clínicos en la fisiología más que en la anatomía, mientras aspiraba a una carrera quirúrgica.
El interés principal de la investigación de Howell en ese momento era el estudio de sustancias tromboplásticas, especialmente la cefalina, un extracto crudo de un poderoso coagulante obtenido del tejido cerebral.
A McLean se le asignó un espacio en el laboratorio de Howell con otros colaboradores; los que se mostraban reacios a aceptarlo como colega científico.
Antes de recibir el título de médico de Hopkins en 1919, McLean sirvió durante un corto tiempo en el cuerpo médico del ejército francés durante la Primera Guerra Mundial.
Ya como médico, continuó su trabajo sobre la acción tromboplásica de la cefalina en el Departamento de Investigación en la Universidad de Pensilvania. Trabajó durante tres años desempeñándose como asistente de cirujano e instructor de cirugía en Johns Hopkins, y de 1922 a 1924 realizó estudios de posgrado en Leipzig y París como investigador nacional.
Más tarde fue profesor de la Facultad de Medicina del Policlínico de Nueva York, cirujano investigador del Memorial Hospital para Cáncer y Enfermedades Asociadas y fue director de la Oficina de Control del Cáncer del Distrito de Columbia.
Luego se dedicó a la radiología y de 1949 a 1957, fue director de la Clínica de Tumores de Savannah, Georgia.
McLean vivió para ver la heparina purificada convertirse en una sustancia indispensable en el laboratorio experimental y en un agente crítico en el circuito extracorpóreo para hemodiálisis y cirugía a corazón abierto. También presenció el desarrollo de las cumarinas y otros anticoagulantes en el tratamiento de las enfermedades vasculares.
Más sobre Heparina.
La Heparina Sódica posee numerosas actividades biológicas, pero destaca por su actividad antitrombótica y anticoagulante. Esta actividad es el resultado de su interacción con diversas proteínas de la sangre que son inhibidoras de la coagulación, entre ellas y fundamentalmente con la Antitrombina III (ATIII).
La Heparina se utiliza para el tratamiento de:
Infarto de miocardio agudo
Tratamiento profiláctico y curativo del trombo-embolismo arterial y venoso
Embolismo pulmonar
Prevención del trombo embolismo pulmonar y venoso profundo durante el embarazo
Enfermedades arteriales periféricas
Ateroesclerosis
Circulación extracorpórea (CEE)
Recubrimiento anticoagulante para Dispositivos Médicos (sondas y tubos capilares heparinizados)
Hemodiálisis
Terapias extracorpóreas como oxigenación corazón - pulmón y diálisis hepática
Cirugía a corazón abierto
Flebitis profunda
Cirugía vítreo-retinal
Aplicaciones tópicas para el tratamiento de úlceras
Aplicaciones tópicas para el tratamiento de varices
Desarrollo de las Heparinas de Bajo Peso Molecular (LMWH por sus siglas en inglés).
Los orígenes de la heparina de bajo peso molecular se remontan a mediados de la década de 1970 en el laboratorio del Dr. E. Johnson en el Instituto Nacional de Estándares y Controles Biológicos (NIBSC por sus siglas en inglés).
El Dr. Johnson decidió llevar a cabo investigaciones sobre la distribución de peso molecular de la heparina, que se sabía que no tenía una única estructura, sino que se trataba de una familia de polisacáridos de longitudes distintas y por lo tanto de peso molecular distinto.
El Dr. Johnson aisló tres fracciones de heparina, de alto, medio y bajo peso molecular, mediante permeación en gel.
Con la ayuda de un colega médico, organizó un estudio con voluntarios en el que se inyectaron muestras de las fracciones de alto y bajo peso molecular, por vía subcutánea en los estudiantes de medicina.
Los resultados, publicados en 1976, demostraron claramente que la fracción de bajo peso molecular daba niveles de actividad antitrombótica en sangre mucho mayores y más prolongados que las otras fracciones.
Este estudio pionero, junto con las observaciones in vitro de actividades anticoagulantes mencionadas anteriormente, centró la atención en las fracciones de bajo peso molecular, que hasta ese momento habían atraído poco interés, hasta que a finales de la década de 1970 varias compañías farmacéuticas comenzaron a preparar e investigar esta fracción como un agente terapéutico potencial de mayor eficacia.
Sin embargo, esto significaba perder dos tercios de la heparina natural, por lo que varios laboratorios farmacéuticos desarrollaron distintos métodos para cortar las cadenas más largas de heparina, proceso conocido como “depolimerización”, mejorando el rendimiento respecto del método de separación de la heparina de bajo peso molecular de la heparina natural.
Estos productos pronto demostraron ser efectivos agentes antitrombóticos en estudios con animales con la ventaja de tener bajos efectos hemorrágicos y esto supuso una ventaja sobre los efectos de la heparina nativa.
Nuevas investigaciones.
A lo largo de estos 105 años, desde 1916, el estudio de la estructura de este grupo de sustancias y la de otros heparinosímiles naturales que fueron descubiertos ulteriormente, dieron lugar a una familia de productos de aplicaciones diversas.
También se sumaron, a las heparinas naturales, diferentes heparinas de bajo peso molecular con modificaciones moleculares realizadas en laboratorio (Enoxaparina, Parnaparina, Dalteparina, etc.), heparina de Calcio y heparinas para uso en pomadas o ungüentos, así como estructuras similares como Heparán Sulfato y Sulodexide.
También tienen gran uso en aplicaciones diagnósticas, las heparinas a las que se le reemplaza el sodio por litio, potasio o amonio.
Debido a su complejidad estructural y su gran capacidad de interacción biológica, la Heparina y sus derivados son moléculas con un enorme potencial para el desarrollo de nuevos fármacos.
Recientemente un gran número de nuevas actividades biológicas están en proceso de investigación.
Actualmente se están estudiando nuevas aplicaciones relacionadas con la actividad antiinflamatoria, antitumoral y antiviral.
El descubrimiento de la heparina es en muchos aspectos un ejemplo clásico de un fenómeno bastante frecuente en la ciencia, una observación inesperada durante las investigaciones de un área aparentemente sin relación.
También demuestra que la atención aguda del investigador es sin duda el primer eslabón en una cadena pero que todos los pasos que siguen, sistemáticos e imprescindibles, son los que le dan a esta cadena la robustez que requiere un hallazgo científico.
Oscar Eduardo Martínez
Técnico Químico, egresado de la Escuela Técnica N°1 Otto Krause
Licenciado en Ciencias Químicas, egresado de la Universidad de Buenos Aires en 1985.
Post grado en “Control de Calidad en Industria Farmacéutica” en Universidad de Belgrano en 2007.
Desde 1991 hasta 2015 a cargo de la Gerencia de Control de Calidad de Syntex S.A.
Desde 2015 hasta la fecha, Gerente Técnico de la división Principios Activos en Syntex S.A, llevando a cabo tareas de Investigación y Desarrollo en drogas de interés farmacéutico y mejora de procesos productivos existentes.
Referencias bibliográficas
1.- Lever R.; Mulloy B.; Page C (2012). Heparin – A Century of Progress, Handbook of Experimental Pharmacology 207, Springer – Verlag Berlin Heidelberg 2012
2.- McLean J. (1916). The thromboplastic action of cephalin. Am J Physiol. 41(2):250-7
3.- McLean J. (1957). Discovery of Heparin. Circulation. 1959 19:75-78
4.- Wardrop D.; Keeling D. (2008). The story of the discovery of heparin and warfarin, Oxford Hemophilia and Thrombosis Centre, Oxford Radcliffe Hospitals, Oxford, UK
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